Dědičně podmíněná forma metabolického syndromu

Výhrady ke konceptu metabolického syndromu, zvláště k jeho definici, jsou závažné a vzbuzují oprávněné pochybnosti o přínosu zejména u diabetiků. Přesto nelze zpochybnit skutečnost, že přítomnost tří a více složek metabolického syndromu je velmi silným rizikovým faktorem předčasného úmrtí aterosklerotické etiologie.

Nový pohled na tuto problematiku přináší nález dědičné formy metabolického syndromu, který se podařil týmu kliniků a genetiků z Yaleovy univerzity (New Haven, Connecticut, USA) a tří íránských univerzit – v Teheránu, Šírazu a Ardabilu – pod vedením prof. Aryi Maniho, ředitele kardiovaskulárního genetického programu v Yale.

Pozornost vzbudil familiární výskyt časně nastupující androidní obezity, ischemické choroby srdeční, závažné arteriální hypertenze, diabetu 2. typu a zvýšených triacylglycerolů, zcela neobvyklý mezi příslušníky dané komunity v jihozápadním Íránu. Bylo vyšetřeno 21 vzorků DNA členů tří navzájem nepříbuzných rodin, přičemž u 14 byla angiograficky prokázána časně nastupující ischemická choroba srdeční, 5 nebylo postiženo a u dvou byla přítomna androidní obezita, hypertenze a diabetes, ale koronarografie nebyla provedena. Tento materiál byl porovnán s celkem 2000 vzorky DNA etnicky odpovídajících kontrol.

Analýza prokázala u postižených jedinců dosud neznámou mutaci genu DYRK1B, kódujícího proteinovou kinázu, podílející se na diferenciaci, proliferaci a přežívání řady typů buněk a účastnící se mimo jiné adipogeneze. Bodová mutace postihuje kodón pro arginin na pozici 102 ve vysoce konzervované (neměnné) oblasti, totožné nejen u lidí a primátů, ale i myši, potkana, psa, skotu, vačice či ještěrky. Činnost kinázy DYRK1B je promotorem adipogeneze, kromě toho indukuje klíčový enzym glukoneogeneze glukóza-6-fosfatázu.

Na základě tohoto nálezu bylo vyšetřeno i 300 těžce obézních pacientů kavkazské rasy s ICHS a přítomností složek metabolického syndromu. U pěti z nich (nepříbuzných) byla nalezena jiná bodová mutace ve stejném genu (na pozici 90).

Nález asociace genetické odchylky (mutace) určitého genu s výskytem kombinovaného metabolického postižení v žádném případě není vyřešením etiologie metabolického syndromu – stejně jako se ukázala porucha genu pro leptin či jeho receptor zcela raritní příčinou obezity. Po průkazu mutace v LRP6 genu (publikovaném stejným výzkumným týmem v roce 2007) je však mutace genu pro kinázu DYRK1B dalším důkazem, že prostá záměna nukleotidů v jediném místě dědičné informace může vést ke vzniku navzájem provázaných, ale dosud velmi rozdílně vnímaných klinických jednotek, jako jsou diabetes, dyslipidémie a hypertenze.

Keramati AR, Fathzadeh M, Go GW, Singh R, Choi M, Faramarzi S, Mane S, Kasaei M, Sarajzadeh-Fard K, Hwa J, Kidd KK, Babaee Bigi MA, Malekzadeh R, Hosseinian A, Babaei M, Lifton RP, Mani A. A form of the metabolic syndrome associated with mutations in DYRK1B. N Engl J Med 2014;370:1909–1919.

Mani A, Radhakrishnan J, Wang H, Mani A, Mani MA, Nelson-Williams C, Carew KS, Mane S, Najmabadi H, Wu D, Lifton RP. LRP6 mutation in a family with early coronary disease and metabolic risk factors. Science 2007;315:1278–1282.