Současný pohled na léčbu dyslipidémií

Odbornému bloku předsedal prof. MUDr. Richard Češka, CSc., vedoucí Centra preventivní kardiologie a předseda České internistické společnosti ČLS JEP, a prof. MUDr. Hana Rosolová z Centra preventivní kardiologie při FN v Plzni, která stála u začátků preventivní kardiologie v Česku, v 90. letech z Ameriky “přivezla” koncept metabolického syndromu a před deseti lety založila obecně prospěšnou společnost Český institut metabolického syndromu.

Co přináší kombinovaná léčba statinu s ezetimibem?

Primární cíl léčby hyperlipidémií spočívá ve snižování koncentrací LDL cholesterolu (LDLc) k cílovým hodnotám. Hlavním farmakologickým prostředkem jsou statiny, ty však dokáží snížit KV riziko jen o 30 až 40 %. Zbývajících téměř 70 % představuje takzvané reziduální riziko. Je to vaskulární riziko, které zůstává u pacientů léčených statiny k cílovým hodnotám LDLc, ale také u pacientů léčených protidestičkovou léčbou, antihypertenzivy a u nekuřáků. Reziduální riziko se zakládá na přítomnosti zvýšených koncentrací malých denzních LDL částic a triglyceridů (TG) a snížených koncentrací HDL cholesterolu. Je známo, že při snižování LDLc je použití účinnějšího statinu efektivnější než násobení dávky statinu méně účinného. Pokud se i přesto nedaří dosáhnout cílových hodnot LDLc, je vhodné sáhnout po ezetimibu, selektivním inhibitoru absorpce cholesterolu v kartáčovém lemu membrány enterocytu, který je ideálním lékem do kombinace se statinem při intenzifikaci léčby. Ezetimib spolu se statiny je účinnější než monoterapie statiny také u pacientů s chronickým selháním ledvin (CKD), jak ukázala studie SHARP, dosud největší statinová studie provedená u pacientů s CKD. Studie, publikovaná před čtyřmi lety, přinesla zásadní zjištění: snížení sérového cholesterolu má u pacientů s CKD (bez ohledu na jeho stadium) podobně příznivý efekt na KV morbiditu jako u pacientů s normální renální funkcí. Dlouhodobým užíváním kombinace simvastatinu s ezetimibem, která byla ve studii SHARP testována, tak u pacientů s chronickým onemocněním ledvin lze předejít zhruba čtvrtině infarktů myokardu, ischemických cévních příhod a koronárních revaskularizací. Na TG platí jak změny životního stylu, tak farmaka, a pokud se podaří snížit jejich koncentrace, zpravidla se upraví také hodnoty HDLc. Klíčová je redukce obezity, omezení příjmu alkoholu a snižení podílu mono‑ a disacharidů v dietě. Léky na úpravu TG potřebuje zhruba každý desátý pacient a kromě monoterapie účinnějšími zástupci statinů je vhodné volit statin v kombinaci s fibrátem.

Statiny patří k vůbec nejprověřenějším lékům v medicíně, za dlouhou řadu velkých studií stačí uvést výsledek metaanalýzy statinových studií, která zahrnula více než 170 000 pacientů a která prokázala, že na každé snížení koncentrace LDL cholesterolu o 1 mmol/l snižují statiny výskyt KV onemocnění o 21 %, že jsou bezpečné, že jejich podávání nevede k zvýšení rizika malignit a že intenzivnější léčba vyšší dávkou je účinnější i při snižování rizika KV onemocnění.

“Bohužel však u nás neléčíme statiny dostatečně,” konstatovala prof. Rosolová. Jasně to ukázaly například výsledky českého neintervenčního retrospektivního průzkumu STEP (Statin Therapy REsults in the Real World Practice in the Czech Republic), v němž autoři analyzovali data od 3 190 nemocných léčených statiny ambulantními specialisty po dobu minimálně 12 měsíců. Cílové hodnoty LDLc odpovídající příslušnému KV riziku pacientů bylo dosaženo pouze u 46 % všech nemocných. Se stoupající rizikovostí klesá podíl nemocných, kteří dosáhnou cílové hodnoty. Nejčastěji používaná denní dávka tří nejpředepisovanějších statinů, atorvastatinu, simvastatinu a rosuvastatinu, byla paradoxně stejná, 20 mg, což může být jeden z hlavních důvodů nedostatečně účinné léčby.

Nová slibná hypolipidemika, jako jsou například inhibitory PCSK-9, stále ještě nejsou na trhu, proto jednu z mála možností intenzifikace hypolipidemické léčby představuje již zmíněný ezetimib. V polovině listopadu byly na kongresu American Heart Association v Chicagu zveřejněny netrpělivě očekávané výsledky studie IMPROVE-IT, která sleduje klinický účinek fixní kombinace ezetimibu se simvastatinem v dávce 10/40 mg na KV výsledky u více než 18 000 pacientů se stabilizovaným akutním koronárním syndromem. Odborníci předpokládají, že výsledky studie velkou měrou přispějí k většímu pochopení ezetimibu. IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) je randomizovaná, dvojitě zaslepená a aktivně kontrolovaná studie, v níž je klinický přínos definován jako snížení rizika výskytu složeného endpointu KV mortality, velkých koronárních příhod a cévní mozkové příhody. “Menší klinické a především experimentální studie nicméně ukazují, že ezetimib má i další metabolické účinky, především na aterogenní dyslipidémii, která stojí za reziduálním KV rizikem, a inzulinovou rezistenci,” zdůraznila prof. Rosolová a dodala, že tyto účinky nabývají stále většího významu v souvislosti s tím, jak stárnoucí populace vyspělých zemí více a více trpí obezitou a diabetem 2. typu. KV riziko těchto pacientů lze definovat podle jednoduchého a spolehlivého markeru, který se nazývá hypertriglyceridemický pas. Je definován jako obvod pasu větší než 102 cm (u žen 88 cm) a koncentrace TG vyšší než 1,7 mmol/l. V Akademii věd ČR doktorka Dobiášová stanovila tzv. aterogenní index plazmy, který je logaritmem poměru TG a HDL cholesterolu a dá se snadno spočítat pomocí tabulek. Opět ukazuje na KV riziko (0,3-0,1 znamená nízké riziko, O,1 – 0,24 střední, více než 0,24 je pak vysoké riziko). Aterogenní index plazmy má vysokou výpovědní hodnotu, říká hodně i o velikosti částic a esterifikaci plazmy, dokonce může i tabulkově dané střední riziko významně navýšit. Aterogenní dyslipidémii je možné ovlivnit kombinační léčbou statinů s ezetimibme nebo fibrátem. Kombinace statinů s fibrátem ovlivňuje hlavně postprandiální hypertriglyceridémii, redukuje tvorbu ApoB-48 ve střevě a tvorbu remnant bohatých na TG střevního původu. Ovlivňuje také příznivě vznik diabetické retinopatie.

Většina myopatií není kauzálně spojena s léčbou statiny

Statinům jsou často přičítány nežádoucí účinky v podobě zvýšeného rizika vzniku diabetu a myopatie. Léčba statiny je skutečně spojena se zvýšenou incidencí diabetu, která roste s účinností tohoto hypolipidemika, nicméně pohled na to, jak intervence statiny mění koncentrace glykémie, ukazuje, že statiny pouze o několik málo týdnů urychlují vznik diabetu u osob s rizikovými faktory nebo přítomností prediabetu ve srovnání s osobami, které rizikové faktory nemají. Prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc. (OKB FNsP U svaté Anny v Brně) podrobněji popsal výsledky studie analyzující data o změnách glykémie u více než 350 tisíc pacientů, z nichž 70 tisíc užívalo statiny a 21 tisíc mělo diabetes ještě před začátkem sledování. “Nárůst glykémie byl patrný u všech probandů bez ohledu na to, zda již měli od začátku sledování diabetes nebo neměli a zda užívali statiny nebo neužívali. Za dva roky sledování se glykémie u osob bez diabetu léčených statiny zvýšila pouze o desetinu více než u osob bez diabetu, kteří statiny neužívali, “ uvedl a doplnil, že u osob, které již od začátku diabetem trpěly, došlo během sledování k větší elevaci glykémie než u nediabetiků, nicméně srovatelně mezi skupinou diabetiků léčených a neléčených statiny. Zajímavý příspěvek k problematice přinesla také subanalýza studie JUPITER s rosuvastatinem. Zvýšená incidence diabetu byla sice zaznamenána, nicméně po rozdělení studijní populace na osoby s prediabetem a osoby bez rizikových faktorů diabetu se ukázalo, že ty s prediabetem měly incidenci  diabetu vyšší o 28 %, ať již byly léčeny statiny nebo placebem, zatímco ve skupině osob bez rizika diabetu nově vzniklý diabetes zaznamenán nebyl. U prediabetiků léčených statiny se diabetes rozvinul přibližně o pět týdnů dříve než u prediabetiků na placebu. “Statiny natolik významně snižují riziko kardiovaskulární morbidity a mortality u rizikové populace, že není důvod nepodávat je v indikovaných případech kvůli obavám ze zvýšení incidence diabetu,” shrnul prof. Soška a v druhé části své přednášky se věnoval otázce, zda myopatie vždy souvisí s léčbou statiny nebo zda se jedná o náhodnou časovou koincidenci. Laboratorním markerem asymptomatické myopatie je zvýšená koncentrace kreatinkinázy (CK). Vzestup CK však může vyvolat celá řada faktorů jako např. zvýšená fyzická aktivita, poranění, aplikace intramuskulárních injekcí, těhotenství, hypokalémie nebo hyponatrémie, užívání některých skupin léků (např. betablokátory, inhibitory protonové pumpy, chynolonová antibiotika, amiodaron, imunosupresiva atd.) a některá onemocnění jako jsou virové infekce, diabetes mellitus nebo spánková apnoe. “Elevaci kreatinkinázy lze zjistit u deseti až dvaceti procent populace, která neužívá hypolipidemika. Většina vzestupů kreatinkinázy u pacientů léčených statiny nemá kauzální souvislost s touto medikací, “ konstatoval profesor. Myopatie je vyvolávána spouštěcími faktory jako je fyzická aktivita, konzumace alkoholu, onemocnění štítné žlázy, jater nebo ledvin, lékové interakce. Myopatií jsou bez ohledu na léčbu statiny také více ohroženy osoby s diabetem, ženy a starší lidé. “U žen diabetiček ve vyšším věku bych byl zcela jistě opatrný při léčbě vysokými dávkami statinů,” radí prof. Soška a doporučuje, aby se v klinické praxi prováděly odběry na stanovení koncentrace CK nejdříve za tři dny po excesivní fyzické aktivitě nebo konzumaci alkoholu. “Kreatinkináza by se podle doporučených postupů měla vyšetřovat před zahájením léčby statiny, aby bylo možné identifikovat pacienty, kteří mají tento marker elevovaný z jiných důvodů. Pokud jsou koncentrace kreatinkinázy na počátku léčby statiny zvýšené více než pětkrát, je vhodné provést retest a léčbu statiny případně odložit na později. Při léčbě statiny se doporučuje monitorovat hodnoty kreatinkinázy jen u osob s vyšším rizikem vzniku myopatie,” uvádí. V případě, že se u pacienta léčeného statiny objeví zvýšené koncentrace CK, nemá být prvním krokem přerušení léčby, ale pátrání po příčinách a provedení retestu CK s odstupem jednoho až dvou týdnů. Léčbu statiny je vhodné přerušit tehdy, pokud jsou koncentrace CK zvýšené min. 5x i při opakovaném testování, podle prof. Sošky je však většinou možné se k léčbě statiny opět vrátit později. I v případě vzniku symptomatické myopatie (svalové bolesti, svalová slabost) je v prvé řadě doporučeno hledat příčiny případně provést terapeutický test: statiny vysadit a vyčkat, zda potíže zmizí. Pokud ano, je možné opětovně indikovat stejný statin ve stejné dávce, pokud potíže přetrvávají, lze předpokládat kauzální souvislost mezi léčbou statiny a myopatií.

Gliptiny jsou dnes považovány za kardiovaskulárně bezpečné

Diabetes je jak známo významným rizikovým faktorem KV morbidity a mortality. Velké intervenční studie ukázaly, že kompenzace glykémie příznivě ovlivňuje především riziko mikrovaskulárních komplikací, zatímco u makrovaskulárního rizika byly důkazy nejednoznačné. Ideální antidiabetikum by mohlo být schopné přinášet jako “prémii” také kardiovaskulární benefity, v dnešní reálné klinické praxi však platí, že by rozhodně nemělo v tomto ohledu škodit: proto roku 2008 zavedla americká léková agentura FDA požadavek, aby všechna nová perorální antidiabetika prokázala svou kardiovaskulární bezpečnost. Aktuálně odborná veřejnost sklidila první plody tohoto opatření, kterými jsou výsledky studií EXAMINE a SAVOR-TIMI 53, které zkoumaly KV bezpečnost dvou nejnovějších zástupců inhibitorů DPP-IV, takzvaných gliptinů. Design a výsledky těchto studií v poslední přednášce odborného bloku představil prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. z II. interní kliniky FN u svaté Anny v Brně.

V SAVOR‑TIMI 53 byl testován saxagliptin v dávce 5 mg. Randomizováno bylo 16 492 osob s prokázaným diabetem 2. typu, které měly vysoké KV riziko nebo KV příhodu v anamnéze. Během sledovaného období (medián 2,1 roku) byla incidence velkých KV příhod (sdružený primární sledovaný ukazatel bylo úmrtí z kardiovaskulárních příčin, akutní infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) 7,3 % v aktivně léčené větvi a 7,2 % ve větvi placebové. Ve skupině s aktivní medikací saxagliptinem se zaznamenalo o 27 % více hospitalizací pro srdeční selhání, nebyl ale rozdíl v incidenci akutní pankreatitidy či karcinomu pankreatu. Saxagliptin také snížil riziko zhoršení poměru albuminu a kreatininu. Studie s akronymem EXAMINE zkoumala bezpečnost alogliptinu a byli v ní randomizováni vysoce rizikoví pacienti s diabetem 2. typu kteří měli v anamnéze za posledních 15–90 dnů hospitalizaci pro akutní infarkt myokardu nebo nestabilní anginu pectoris. Studie zahrnula více než 5300 osob a medián sledování ve studii byl 18 měsíců. Incidence primárního sledovaného ukazatele (sdružený primární ukazatel byl stejný jako ve studii se saxagliptinem) byla v aktivně léčené větvi 11,3 % a ve větvi s placebem 11,8 % (bylo splněno kritérium non‑inferiority). Výskyt nežádoucích účinků byl v obou větvích shodný. Výsledek zlepšení glykovaného hemoglobinu nebyl v obou studiích robustní, jednalo se však o pacienty s poměrně dlouhou dobou trvání diabetu, což je třeba zohlednit. Důvod zvýšeného rizika hospitalizace pro srdeční selhání u osob léčených saxagliptinem je stále předmětem odborných diskuzí, navíc dosavadní menší klinické i experimentální práce na toto riziko neupozornily a naopak ukázaly určité KV benefity inkretinové léčby.

Shrnuto, obě citované studie prokázaly, že léčba saxagliptinem/alogliptinem nezvyšuje incidenci KV příhod, což je bezpochyby pozitivní zpráva, na osvětlení větší incidence hospitalizací pro srdeční selhání si budeme muset ještě počkat. Nelze vyloučit, že delší doba sledování by v jedné nebo obou studiích prokázala i pozitivní kardiovaskulární účinek zkoumaných gliptinů.